Anfang 2003 wurde der neue S4 auf der B6-Plattform vorgestellt. Der 4,2-l-V8-Saugmotor basiert auf dem Aggregat des Audi S8 (D2) und leistet im S4 253 kW (344 PS). Gegenüber dem Basismotor wurde er um 52 mm gekürzt, um ihn im Motorraum des Mittelklassewagens unterbringen zu können. Dabei wurden die Nockenwellen per Kettentrieb anstelle eines Zahnriemens angetrieben und der Nockenwellenantrieb hierzu auf kupplungsseitigen Kettentrieb umkonstruiert. Der Wagen beschleunigt in 5,6 Sekunden (Avant: 5,8 Sekunden; Cabriolet: 5,9 Sekunden) von 0–100 km/h. Die Höchstgeschwindigkeit liegt bei elektronisch abgeregelten 250 km/h.

Wie auch der Vorgänger ist er serienmäßig mit Allradantrieb (quattro) und einer Sechssgang-Schaltung ausgestattet. Eine Automatik war optional. Seit der B6-Generation ist der Audi S4 neben der Limousinen- und Kombi-Version auch als Cabriolet erhältlich.

Der S4 (B7) wurde Ende 2005 zum Facelift des Audi A4 als Limousine und Avant vorgestellt. Anfang 2006 erschien das Cabriolet. Im Vergleich zum B6 wurden das Design und Fahrwerkskomponenten überarbeitet. Der Motor leistet wie im Vorgänger 253 kW (344 PS).